Previsão da Afinidade de Ligação Molecular com Boltz-2

Introdução

A descoberta de medicamentos pode levar 10 a 15 anos e custar biliões de dólares, com altas taxas de insucesso em cada fase. A inteligência artificial procura reduzir estes prazos e custos ao prever rapidamente estruturas e interações moleculares.

Nos últimos seis anos, mais ou menos, surgiram numerosos modelos na predição da estrutura biomolecular. O Boltz-2 representa um avanço significativo neste campo e destaca-se por diversas razões. Desenvolvido por investigadores do MIT como um modelo de IA de código aberto, demonstra notável eficácia na predição da afinidade de ligação e vem acompanhado de pesos, código de inferência e de treino disponibilizados sob uma licença aberta permissiva. Baseando-se na fundação do AlphaFold-3 e do Boltz-1, o Boltz-2 vai além da predição da estrutura proteica, lidando com um leque muito mais amplo de sistemas moleculares críticos para o design de fármacos.

Ao contrário das ferramentas anteriores focadas principalmente em proteínas, o Boltz-2 pode prever as estruturas 3D de:

• Proteínas e complexos proteicos
• Interações proteína-ligando (para entender como os medicamentos se ligam aos seus alvos, também conhecido como afinidade de ligação)
• Ácidos nucleicos (DNA/ARN)
• Pequenas moléculas e as suas interações com macromoléculas biológicas

Principais Conclusões

• O Boltz-2 do MIT é totalmente open-source, com pesos, inferência e código de treino sob uma licença permissiva.
• O Boltz-2 destaca-se em prever quão fortemente os medicamentos se ligam aos seus alvos, o que é crucial para a eficácia terapêutica.
• O modelo vai além dos predecessores AlphaFold-3 e Boltz-1 para prever estruturas de proteínas, interações proteína-ligando, ácidos nucleicos (DNA/RNA) e interações com pequenas moléculas.
• O Boltz-2 aproxima-se da precisão do padrão-ouro da Perturbação de Energia Livre (FEP), sendo ao mesmo tempo muito mais eficiente em termos computacionais.
• A metodologia de treino envolve a utilização de destilação a partir de previsões de alta confiança do AlphaFold-2 e do Boltz-1, aprimorada pelo Boltz-steering, que é uma técnica em tempo de inferência que integra potenciais baseados na física para melhorar a precisão.

Afinidade de Ligação

Qualquer avanço na previsão da afinidade de ligação é enorme. A afinidade de ligação refere-se à força com que pequenas moléculas se ligam a proteínas. Este é um fator chave na determinação da capacidade de um fármaco de interagir com o seu alvo e de proporcionar um efeito terapêutico. Atualmente, simulações atomísticas, como a perturbação de energia livre (FEP), oferecem a maior precisão na medição da afinidade de ligação. No entanto, as suas exigências computacionais e custo tornam-nas pouco práticas para utilização em larga escala. Embora existam alternativas mais rápidas, como o docking, estas carecem da precisão necessária para previsões fiáveis. Até ao momento, nenhum modelo de IA alcançou a precisão dos métodos FEP ou dos ensaios de laboratório na previsão da afinidade de ligação.

Data

Boltz-2, um modelo treinado com dados biomoleculares diversos, melhora o Boltz-1 ao incorporar conjuntos de técnicas experimentais e computacionais. O conjunto de dados de treino inclui estruturas do Protein Data Bank e trajetórias de dinâmica molecular, com o objetivo de expor o modelo a flutuações locais e conjuntos globais. Além disso, técnicas de destilação são empregues para aumentar os dados de treino e o sinal de supervisão, utilizando previsões de alta confiança do AlphaFold2 e do Boltz-1.

Arquitectura

A arquitetura do Boltz-2 melhora o Boltz-1 e o Boltz-1x ao aumentar a controlabilidade e o módulo de afinidade. Introduz condicionamentos de método, modelo e contacto/bolso para previsões mais precisas. O módulo de afinidade prevê a probabilidade de ligação e os valores de afinidade utilizando um modelo PairFormer, aproveitando as interações proteína-ligando e intra-ligando.

Como foi treinado o Boltz-2?

O treino do Boltz-2 está dividido em três fases: treino de estrutura, de confiança e de afinidade. O treino de afinidade incorpora pré-computação, estratégias de amostragem personalizadas e funções de perda robustas para melhorar a generalização e a escalabilidade. O Boltz-2 é também utilizado para treinar um gerador molecular, o SynFlowNet, para produzir pequenas moléculas com elevados índices de ligação. O Alphafold-2 foi destilado para expandir o conjunto de treino, utilizando as suas previsões de alta confiança sobre monómeros de cadeia única.

Desempenho

Boltz-2 supera o seu predecessor, Boltz-1, na previsão da estrutura cristalina, particularmente em cadeias de RNA e complexos DNA-proteína. Também apresenta desempenho competitivo em relação a outros modelos como Chai-1, ProteinX e AlphaFold3, especialmente na previsão da estrutura anticorpo-antigénio e no desafio Polaris-ASAP. Além disso, o Boltz-2 demonstra uma melhor capacidade de capturar a dinâmica local das proteínas e aproxima-se da precisão das simulações de energia livre em benchmarks públicos para previsões de afinidade.

O Boltz-2 supera os métodos existentes no desafio de afinidade CASP16 e em ensaios internos da Recursion. Demonstra um desempenho forte em triagem virtual, alcançando elevada precisão média e fatores de enriquecimento no conjunto de dados MF-PCBA. A escalabilidade e a precisão do Boltz-2 fazem dele uma ferramenta promissora para triagem virtual em larga escala na descoberta de fármacos.

Boltz-Steering

Boltz-steering (como parte do lançamento Boltz-1x) é um método de inferência que incorpora potenciais baseados na física (também conhecidos como potenciais interatómicos (IPs) ou campos de força empíricos), o que melhora a plausibilidade física sem sacrificar a precisão. Esta abordagem foi também integrada no Boltz-2 para obter o Boltz-2x.

Implementação

Passo 0: Ligar um Droplet

O Boltz-2 foi concebido para ser executado numa GPU por defeito, embora seja possível mudar para uma CPU usando a opção --accelerator. No entanto, tenha em atenção que realizar a inferência sem uma GPU é significativamente mais lento.

Comece por configurar um Droplet com GPU na Linux-Console.net.

Passo 1: Clonar o repositório

Copie e cole estes comandos no seu terminal um de cada vez. Estes comandos transferem o Boltz-2 e instalam as dependências necessárias.

git clone https://github.com/jwohlwend/boltz.git
cd boltz; pip install -e .[cuda]

Passo 2: Prepare o Seu Ficheiro de Entrada

O Boltz-2 precisa saber o que quer que ele preveja. Diz-lhe isso usando um ficheiro YAML (um ficheiro de texto simples). Cria um ficheiro chamado my_protein.yaml. No interior, vais listar as sequências das moléculas que estás a estudar. Se não tiveres a certeza de como formatar isto, vê a pasta examples/ dentro do diretório boltz.

Por defeito, o input_path deve apontar para um ficheiro YAML, ou para um diretório de ficheiros YAML para processamento em lote, descrevendo as biomoléculas que pretende modelar e as propriedades que deseja prever (por exemplo, afinidade).
Para outras opções de linha de comando, consulte a documentação.

boltz predict input_path --use_msa_server

Após executar o modelo, os resultados gerados são organizados no diretório de saída seguindo a estrutura abaixo:

out_dir/
├── lightning_logs/                                            # Logs generated during training or evaluation
├── predictions/                                               # Contains the model's predictions
    ├── [input_file1]/
        ├── [input_file1]_model_0.cif                          # The predicted structure in CIF format, with the inclusion of per token pLDDT scores
        ├── confidence_[input_file1]_model_0.json              # The confidence scores (confidence_score, ptm, iptm, ligand_iptm, protein_iptm, complex_plddt, complex_iplddt, chains_ptm, pair_chains_iptm)
        ├── affinity_[input_file1].json                        # The affinity scores (affinity_pred_value, affinity_probability_binary, affinity_pred_value1, affinity_probability_binary1, affinity_pred_value2, affinity_probability_binary2)

        ├── pae_[input_file1]_model_0.npz                      # The predicted PAE score for every pair of tokens
        ├── pde_[input_file1]_model_0.npz                      # The predicted PDE score for every pair of tokens
        ├── plddt_[input_file1]_model_0.npz                    # The predicted pLDDT score for every token
        ...
        └── [input_file1]_model_[diffusion_samples-1].cif      # The predicted structure in CIF format
        ...
    └── [input_file2]/
        ...
└── processed/                                                 # Processed data used during execution 

Perguntas Frequentes

O que é Boltz-2?

Boltz-2 é um modelo de IA de código aberto desenvolvido por investigadores do MIT que se destaca na previsão das estruturas 3D de vários sistemas biomoleculares e, de forma crucial, na previsão da afinidade de ligação—ou seja, a força com que uma pequena molécula (como um medicamento) se liga a uma proteína alvo.

Como é que o Boltz-2 é diferente dos seus predecessores como o AlphaFold-3 ou o Boltz-1?

O Boltz-2 vai além da previsão da estrutura de proteínas para lidar com uma gama muito mais ampla de sistemas, incluindo interações proteína-ligando, ácidos nucleicos (DNA/RNA) e interações com pequenas moléculas. Também incorpora técnicas sofisticadas de treino e inferência (como o Boltz-steering) para alcançar uma precisão próxima do padrão de ouro na previsão da afinidade de ligação, mantendo uma alta eficiência computacional.

O Boltz-2 é realmente de código aberto?

Sim. O Boltz-2 é totalmente open-source, incluindo os pesos do modelo, o código de inferência e o código de treino, todos lançados sob uma licença aberta permissiva.

O que é “Afinidade de Ligação” e porque é importante prever a sua ocorrência?

A afinidade de ligação refere-se à força da interação molecular entre um candidato a fármaco (pequena molécula) e o seu alvo biológico (proteína). Prever isto com precisão é um fator chave na determinação da eficácia terapêutica de um fármaco e na orientação da otimização de candidatos principais no desenvolvimento de fármacos.

O que é a precisão FEP, e como é que o Boltz-2 se compara a ela?

FEP (Perturbação de Energia Livre) é uma classe de métodos de simulação atomística considerada o "padrão-ouro" para calcular a afinidade de ligação devido à sua elevada precisão. FEP é computacionalmente exigente e lento. Boltz-2 aproxima-se da precisão dos métodos FEP, mas é muito mais eficiente computacionalmente, tornando-o prático para triagens virtuais em grande escala.

O que é "Boltz-steering"?

Boltz-steering é uma técnica usada durante o tempo de inferência integrada no Boltz-2 (e Boltz-1x) que incorpora potenciais baseados na física (campos de força empíricos). Esta técnica ajuda a melhorar a plausibilidade física das estruturas e interações previstas sem comprometer a precisão.

Quais são os requisitos de hardware para executar o Boltz-2?

O Boltz-2 foi concebido para funcionar numa GPU para um desempenho ótimo. Embora seja possível executar a inferência numa CPU usando a opção --accelerator, esta é significativamente mais lenta.

Onde posso encontrar o código-fonte e a documentação?

O repositório está disponível no GitHub. Consulte a documentação no repositório para obter instruções detalhadas sobre opções de linha de comando e utilização.

Considerações Finais

Estamos entusiasmados com o campo da descoberta de fármacos. O Boltz-2, uma versão de código aberto lançada por investigadores do MIT, permite a qualquer pessoa experimentar a simulação biomolecular. Ao alcançar uma precisão quase ao nível de padrão de referência no Perturbação de Energia Livre (FEP) na previsão da afinidade de ligação — um obstáculo crítico no desenvolvimento de fármacos, importa referir, ao mesmo tempo que oferece eficiência computacional — o Boltz-2 está a expandir os limites do que é possível.

Referências e Recursos Adicionais

Glossário de termos | AlphaFold

Boltz-2: Rumo à Previsão Precisa e Eficiente da Afinidade de Ligação

Boltz-2: Rumo a uma Previsão de Afinidade de Ligação Precisa e Eficiente

Perturbação de Energia Livre | Rowan

Métodos Modernos de Energia Livre Alquímica para Descoberta de Fármacos Explicados

https://www.rowansci.com/blog/boltz2-faq

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